【供稿：动物科学学院】2月28日，吉林大学动物科学学院张嘉保/袁宝教授课题组联合动物医学学院李心慰教授在《Advanced Science》期刊发表题为“Artesunate Ameliorates APAP-induced Liver Injury by Promoting NEDD4L-Mediated Ubiquitination and Degradation of TXNIP”的研究成果。该研究揭示了ART能够直接结合E3泛素连接酶NEDD4L，增强其与底物TXNIP的相互作用，促进TXNIP泛素化降解，从而减轻APAP诱导的急性肝损伤。

肝损伤是临床常见的一种肝脏疾病，严重者可发展为急性肝衰竭甚至死亡。对乙酰氨基酚（APAP）过量是急性肝损伤的主要原因之一，目前临床主要使用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗，但其治疗窗口窄，对晚期肝损伤患者效果有限。因此，开发新的高效治疗药物具有重要临床意义。

青蒿琥酯（Artesunate, ART）是青蒿素的衍生物，已获FDA批准用于治疗疟疾，近年来研究发现其还具有抗炎、抗肿瘤、调节代谢等多种药理活性。然而，ART在肝损伤中的作用及分子机制尚不明确。

研究团队通过蛋白质组学分析发现，ART处理后小鼠肝脏中TXNIP蛋白水平显著下调。进一步实验证实，ART不影响Txnip的mRNA水平，而是通过泛素-蛋白酶体途径促进TXNIP蛋白降解。通过免疫沉淀联合质谱分析，筛选出与TXNIP相互作用的E3泛素连接酶NEDD4L。细胞和动物水平实验表明，ART增强了NEDD4L与TXNIP的结合，促进TXNIP泛素化；而敲除或敲低NEDD4L则消除了ART诱导的TXNIP降解及其肝保护作用。

机制上，通过CETSA、DARTS、SPR及分子动力学模拟等技术，研究团队证实ART直接结合于NEDD4L的HECT结构域中的LYS653和ASP837残基。该结合增强了NEDD4L的稳定性，并促进其与TXNIP的相互作用。功能上，在APAP诱导的肝损伤小鼠模型中，ART显著降低血清转氨酶水平、减轻肝细胞坏死和凋亡、抑制炎症反应，即使在APAP过量10小时后给药仍能显著提高小鼠生存率。而肝脏特异性过表达TXNIP或敲除NEDD4L均消除了ART的保护效应，进一步确证了NEDD4L-TXNIP轴的关键作用。

该研究不仅揭示了ART改善肝损伤的新机制，还为肝损伤治疗提供了潜在的新方法。ART作为临床已广泛使用的药物，具有较好的安全性，有望被重新定位用于肝损伤的临床治疗。同时，本研究发现的NEDD4L-TXNIP调控轴也为相关疾病的药物研发提供了新思路。

吉林大学动物科学学院鼎新博士后张哲、博士生张洪毅和博士生郭海祥为本文共同第一作者，袁宝、李心慰和动物科学学院郑毅老师为本文共同通讯作者。团队负责人张嘉保为研究提供了重要指导。该研究得到了国家自然科学基金、中国博士后科学基金、吉林省科技发展计划等项目的资助。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521818